Vad är NP-C?

NiemannPick typ C (NP-C) är en sällsynt, genetisk, lysosomal inlagringssjukdom som orsakar allvarliga, progressiva neurologiska symtom. Sjukdomen är dödlig och kan drabba personer i alla åldrar, från spädbarn till vuxna. NP-C karakteriseras av cellulär ackumulering av lipider, främst icke-esterifierat kolesterol och glykosfingolipider, i olika delar av kroppen, bland annat hjärnan, levern och mjälten.

Symtomen vid NP-C varierar avsevärt och visar sig oftast i mitten till slutet av barndomen. Bland symtomen finns vertikal blickpares, dysfagi, dysartri, ataxi, progressiv kognitiv dysfunktion med demens och i vissa fall krampanfall, samt kataplexi. Lipidackumulering i lever och mjälte kan leda till hepatosplenomegali. Det faktum att NP-C är så sällsynt och symtombilden så heterogen innebär att sjukdomen ofta feldiagnostiseras eller inte upptäcks. Frekvensen av NP-C är därför sannolikt underskattad. Diagnostiseringen av NP-C är komplicerad och innebär omfattande biokemisk testning som endast utförs av ett antal specialistlaboratorier. I dagsläget saknas universella riktlinjer för bedömning och hantering. Olika diagnosverktyg som kommer att underlätta detektion och karakterisering av patienter med NP-C är under utveckling.

Förekomst av vanliga symtom vid NP-C:

Symtom

Differentialdiagnoser för NP-C

NP-C är en heterogen sjukdom som påverkar flera av kroppens system. NP-C debuterar dessutom i olika åldrar och progredierar under flera år. Det är därför inte förvånande att sjukdomen tidigare ofta har feldiagnostiserades eller helt undgått diagnos. Även med de biokemiska och genetiska testmetoder som finns tillgängliga i dag kan diagnosen vara svår att ställa.

Det finns flera tillstånd som ofta förväxlas med NP-C:

Hos nyfödda och små barn

  • Idiopatisk neonatal hepatit och andra orsaker till kolestatisk ikterus eller kolestas
  • Epilepsi
  • Andra lipidinlagringssjukdomar (t.ex. Niemann Pick typ B, Tay-Sachs sjukdom, Gauchers sjukdom)

 
Hos äldre barn och vuxna 

  • Epilepsi
  • Multipel skleros
  • Wilsons sjukdom
  • Juvenil demens
  • Alzheimers sjukdom
  • Parkinsons sjukdom
  • Schizofreni

Tidigare har en varierande terminologi använts för att beskriva sjukdomen 

Niemann Pick typ C:

  • Juvenil Niemann-Pick sjukdom
  • Juvenil dystonisk lipidos
  • Atypisk cerebral lipidos
  • Neurovisceral inlagringssjukdom med vertikal supranukleär oftalmoplegi
  • Neville-Lake’s sjukdom
  • DAF (down-gaze paresis, ataxi, foam cell) syndrome
  • Adult dystonisk lipidos
  • Adult neurovisceral lipidos
  • Giant cell hepatit
  • Lactosylceramidos

Hur (o)vanligt är NP-C?

Det finns mycket lite epidemiologiska data om NP-C, men sjukdomen anses vara panetnisk, dvs. omfatta alla folkgrupper och raser.

Förekomsten av NP-C i Västeuropa har uppskattats till 1:150 000, baserat på diagnoser under en 15-årsperiod. I Australien är motsvarande siffra 1:211 000. I en reviewartikel från Frankrike uppges incidensen till 0,96 per 100 000.

Även om det allmänt anses att frekvensen är densamma över hela världen har det visat sig att NP-C är vanligare i vissa isolerade regioner, som till exempel bland den franska akadiska befolkningen i Nova Scotia.

Förekomsten av NP-C är dock förmodligen underskattad bland annat på grund av den mycket varierande kliniska symtombilden. Symtomen debuterar ofta i förskoleåldern eller senare under skoltiden. Allt oftare diagnostiseras dock NP-C hos vuxna individer och då har man kunnat konstatera att patienterna uppvisat klassiska symtom sedan en längre tid. Avsaknaden av tillförlitliga biokemiska och genetiska tester, liksom den varierade patologin, har förmodligen också bidragit till underdiagnostiseringen av NP-C.

Orsaker till NP-C

Orsaker till NP-C 
NP-C är en ärftlig, autosomal, recessiv sjukdom kopplad till två gener: NP-C1 på kromosom 18 och NP-C2 på kromosom 14. I 90 % av fallen är det NP-C1-genen som är muterad. 

Mutationer 
I NP-C-1-genen har många olika typer av mutationer identifierats. De flesta patienter med NP-C1-mutationer är sammansatta heterozygoter med enkla mutationer som är unika inom en familj eller en avgränsad population. Genotypen G992W påträffas till exempel framför allt hos akadiska patienter från Nova Scotia, och genotypen I1061T finns hos 15–20% av de drabbade i Västeuropa och USA. 

NP-C2-mutationer varierar mer än NP-C1 och patienterna kan vara antingen homozygota eller sammansatt heterozygota. Korrelationer mellan genotyp och fenotyp har fastställts för både NP-C1- och NP-C2-mutationer.

Genprodukternas funktion 
Genprodukterna från NP-C1 och NP-C2 är viktiga för normal kolesteroltransport. Genprodukten från NP-C1 (NP-C1-proteinet) spelar en avgörande roll för transporten av lipider mellan sena endosomer, endoplasmatiska retiklet och plasmamembran. Genprodukten för NP-C2 är mindre känd, men man antar att den binder och transporterar kolesterol i sena endosomer och lysosomer. Det är också möjligt att NP-C1 och NP-C2-proteinerna tillsammans reglerar cellulär lipidtransport och sterolhomeostas. 

Mutationer i NP-C1- och NP-C2-generna resulterar i bristande funktion hos genprodukterna, störningar i lipidöverföringen och slutligen lysosomal lipidackumulering. En initierande faktor i patogenesen för NP-C1 är inlagringen av sfingosin. Denna orsakar ändrad kalciumhomeostas, vilket leder till sekundär ackumulering av sfingolipider och kolesterol.

Orsaker
Kolesteroltransport i normala celler och NP-C-celler. [LDL-kolesterol, extracellulärt medium, plasmamembran, belagd grop, cytosol, långsam, sorterande endosom, återvinningscentral, TGN, NP-C1/NP-C2-mutation, sen endosom, golgiapparaten, lysosomliknande lagringsorganell, endoplasmatiska retiklet, lysosom]

Patologi

NP-C tillhör gruppen lipidinlagringssjukdomar och karakteriseras av en unik defekt i den cellulära lipidtransporten, vilket leder till ackumulering av lysosomala lipider. Ackumuleringen varierar mellan olika vävnader:

  • I perifera vävnader, t.ex. huden, dominerar ackumulering av icke-esterifierat kolesterol.
  • I lever och mjälte ackumuleras flera olika lipider, bland annat icke-esterifierat kolesterol, glykosfingolipider, fosfolipider och sfingomyelin.
  • I centrala nervsystemet sker framför allt ackumulering av glykosfingolipider.

Förenklat kan man säga att ackumulering av glykosfingolipider orsakar neurologiska symtom medan ackumulering av kolesterol orsakar viscerala symtom.

Lipider ansamlas till toxiska nivåer
I normala celler introduceras LDL-kolesterol genom endocytos vid LDL-receptorn och bryts ned i sena endosomerna och lysosomerna. Icke-esterifierat kolesterol transporteras sedan till det endoplasmatiska retiklet och golgiapparaten för återvinning i cellen. I NP-C-celler å andra sidan fastnar LDL-kolesterolet i perinukleära lysosomer och lysosomlika organeller, vilket leder till avsevärt minskad transport av ickeesterifierat kolesterol. Lipider ackumuleras då till toxiska nivåer, varvid celler och vävnader skadas.

De flesta NP-C-patienter har allvarligt nedsatt cellulär lipidtransport (”klassisk” biokemisk fenotyp) medan en mindre andel har relativt måttlig nedsättning men likväl kliniska symtom (atypisk biokemisk fenotyp).

Visceral patologi
De viscerala histopatologiska manifestationerna varierar mycket beroende på sjukdomens allvarlighetsgrad och utbredning men karakteriseras av skumceller (lipidfyllda makrofager) och havsblå histiocyter i mjälte, lever, lunga, lymfkörtlar och benmärg.

Visceral patologi


Tidiga manifestationer
NP-C kan orsaka neonatal hepatosplenomegali, som är det mest framträdande viscerala symtomet. Neonatal eller perinatal NP-C kan även visa sig som fetal hydrops, ascites, långvarig kolestas eller kolestatisk hepatopati. Vissa spädbarn med NP-C kan även få infiltration av skumceller i lungorna, vilket leder till andningssvikt.

Senare manifestationer
Hepatosplenomegali hos större barn och vuxna är vanligen asymtomatisk och förblir ofta oupptäckt. Oförklarad förstoring av lever och mjälte under barndomen finns dock ofta dokumenterad i patientens sjukhistoria.

Neuropatologi och neuronförändringar
Vid NP-C ses ackumulering av lipider i neuroner och gliaceller. I synnerhet glykosfingolipider orsakar neuropatologiska förändringar, bland annat bildning av meganeuriter (uppsvällda sektioner av axonet) och ektopisk dendritogenes (se figur). Ektopisk dendritogenes förändrar neurotransmissionen, vilket orsakar de neurologiska symtomen vid NP-C. 

Neurofibrillära nystan, som är karakteristiska för Alzheimers sjukdom, påträffas i basala ganglierna, hypotalamus, hjärnstammen och ryggraden hos majoriteten av barn och vuxna med NP-C. Dessutom är bearbetningen av amyloidprekursorprotein förändrad. Det leder till utfällning av betaamyloid i hjärnan, vilket även observeras vid Alzheimers sjukdom. 

Vilka delar av CNS påverkas?
NP-C orsakar förändringar i hela hjärnan, men de tidigaste symtomen visar sig i hjärnstammen och cerebellum. Hjärnatrofi, som indikerar neurodegeneration, kan observeras i vissa delar av hjärnan, exempelvis hjärnstammen, cerebrala cortex och i purkinjeceller i cerebellum, hos patienter med NP-C som progredierar långsamt eller är i slutstadiet.

Neuropatologi
Neuron med meganeurit (förstorad del i centrum av bilden) och tillväxt av ektopiska dendriter (svarta pilar). Meganeuriter kan vara 3–5 gånger större än neuronens soma (utmärkt med stjärna).

Upptäckt av bärare

Så upptäcks bärare av NP-C
NP-C är en autosomal, recessiv sjukdom. Risken för att ett barn till ett NP-C-bärande föräldrapar ska få muterade NP-C-gener från båda föräldrarna och utveckla sjukdom är därför 25 %, medan risken för att barnet blir bärare av anlaget till sjukdomen är 50 %. Chansen för att barnet varken ärver eller blir bärare av sjukdomen är 25 %.

Testning
NP-C-bärare kan identifieras genom molekylär genanalys, om det konstaterats att familjen har en NP-C1- eller NP-C2-mutation. Biokemisk testning är inte tillräcklig då den inte kan differentiera mellan bärare och icke-bärare.

Havande kvinnor med 25 % risk för NP-C hos det ofödda barnet bör erbjudas prenatal testning. Prenataldiagnostik utförs med DNA-diagnostik från korionvilli i graviditetsvecka 10–12. Endast i särskilda undantagsfall utförs cellbiologisk/biokemisk diagnostik på korionvilliceller.

Rådgivning
Genetisk rådgivning bör erbjudas individer och familjer med NP-C, även de som endast är bärare eller riskerar att vara det. Att tillhandahålla information om de genetiska riskerna (den bästa tidpunkten för att bestämma genetisk risk, klargörande av bärarstatus, prenatal testning, osv) gör det möjligt för individer att fatta välgrundade beslut, speciellt i fråga om familjeplanering.

Sedel F. Clinical diagnosis of the adult form of NP-C disease, Arch Ped 2010; 17: 550–3.
Wraith JE, Imrie J. Understanding Niemann-Pick disease type C and its potential treatment. UK Blackwell Publishing, 2007.ISBN: 978-1-4051-8269-0
Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE et al. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999; 281: 249–54.
Wraith JE, Baumgartner MR, Bembi B et al. endations on the diagnosis and management of NiemannPick disease type C. Mol Genet Metab 2009; 98: 152–65.
Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 3; 5: 16.
Patterson MC. NiemannPick disease Type C. Gene Reviews 2007a (updated 9 July). Accessible at: www.geneclinics.org. Accessed October 2008.
Sévin M, Lesca G, Baumann N et al. The adult form of Niemann-Pickdisease type C. Brain 2007; 130: 120–33.
Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 3; 5: 16.
Patterson MC. A riddle wrapped in a mystery: understanding Niemann-Pick disease, type C. Neurologist 2003; 9: 301–10.
Lloyd-Evans E, Morgan AJ, He X et al. Niemann-Pick disease type C1 is a sphingosine storage disease that causes deregulation of lysosomal calcium. Nat Med 2008; 14: 11: 1247–55.
Suzuki K, Parker CC, Pentchev PG et al. Neurofibrillary tangles in NiemannPick disease type C. Acta Neuropathol (Berl) 1995; 89: 227–38
Brady RO, Filling-Katz MR, Barton NW et al. Niemann-Pick disease C and D. Neurol Clin 1989; 7: 75–88.
Mukherjee S, Maxfield FR. Lipid and cholesterol trafficking in NP-C. Biochim Biophys Acta 2004; 1685: 28–37.
Actelion Pharmaceuticals Sverige AB
Svärdvägen 3 A | 182 33 Danderyd | tlf.: +46 8 544 982 50 | fax: +46 8 544 982 69